Accès des entreprises aux nouvelles infrastructures de la recherche en biologie et santé

Infrastructure sur les cellules souches INGESTEM

Annelyse BENNACEUR-GRISCELLI

Au cours des dix dernières années, des progrès majeurs ont été réalisés dans le domaine des cellules souches avec en particulier la démonstration de la possibilité de reprogrammer une cellule adulte somatique en une cellule souche pluripotente induite ou "induced Pluripotente Stem Cell " (iPSC). Cette découverte majeure est en voie de révolutionner la recherche biomédicale et permettra d’espérer des perspectives d’applications, éthiquement acceptables, dans de nombreux domaines de la médecine régénérative. Le projet "INFRASTRUCTURE NATIONALE D'INGENIERIE DES CELLULES SOUCHES PLURIPOTENTES" (INGESTEM)", récemment retenu dans le cadre du programme sur les investissements d’avenir, va permettre de constituer une biobanque unique de cellules souches à vocation thérapeutique et de structurer cette filière autour d’un pôle industriel. La disponibilité de cette base de données de cellules souches va permettre de réaliser des avancées significatives dans le domaine de la modélisation des maladies humaines et dans le domaine de la définition de nouveaux protocoles thérapeutiques.

Les iPSC en tant qu'outil de modélisation ont déjà permis de démontrer leur intérêt majeur dans de nombreux domaines, mais plusieurs problèmes devront être résolus avant d'envisager des applications à grande échelle, notamment la mise en place de protocoles de différenciation standardisés, leur statut génomique (instabilité) et épigénétique ainsi que des méthodes optimales de reprogrammation. Le but du consortium national INGESTEM est de répondre à l'ensemble de ces questions en réunissant 5 institutions académiques leaders dans le domaine des cellules souches: ESTeam Paris Sud (Villejuif), I-Stem (Evry), IGBMC (Starsbourg), Prima-Stem (Lyon) IRB (Montpellier) avec l'objectif de fournir des services de Biotechnologie à la communauté scientifique et médicale en France. Ces cinq groupes ont des expertises complémentaires et à travers leurs interactions synergiques pourront relever le défi de générer des iPSC et de leurs cellules dérivées en fonction de sollicitations académiques ou industrielles.

L’objectif d'INGESTEM sera de mettre en place une biobanque de cellules iPSC générées à partir de cellules normales et de maladies humaines issues de cohortes utilisant des procédures standardisées et automatisées de production associée à des techniques de différenciation standardisées vers divers lignages (hématopoïétiques, hépatiques, neuronaux, endothéliaux, musculaires, kératinocytes, cardiaque et autres). La possibilité de générer des quantités importantes de cellules souches de grade clinique et de leurs dérivés différenciés sera développée et testée par le consortium en fonction de leur domaine d’expertise. Les travaux de développement porteront sur des avancées technologiques de différenciation cellulaire dirigée, des techniques de criblage moléculaire à haut débit adaptées aux iPSC, ou de techniques de culture en condition microfluidique. Les modèles animaux, notamment de porc et de primate seront disponibles à travers INGESTEM pour évaluer in vivo la faisabilité des protocoles de transplantation des cellules dérivées des iPSC ainsi que pour tester leur innocuité et leur fonctionnalité in vivo.

Ce consortium unique en France s’associe à Ectycell pour permettre un développement plus rapide, plus efficace et standardisé de ces cellules souches, autorisant ainsi une industrialisation plus rapide avec des retombées importantes dans le domaine des médicaments et de la médecine régénérative.

Présentation “Cell for cure”

Rémi URBAIN

Le projet « C4C » dédié à la fabrication industrielle de produits de thérapies cellulaires est financé par OSEO dans le cadre des Investissements d’Avenir. Coordonné par CELLforCURE, ce projet concrétise l’ambition d’une filière industrielle française de thérapie cellulaire dont il constituera un des maillons industriels clés.

Le projet « C4C », a pour objectif de développer le premier plateau technique français d’industrialisation des thérapies cellulaires dédié à la fabrication de produits de thérapie cellulaire, autologues et allogéniques, en grand nombre, dans un cadre réglementaire de Médicaments de Thérapie Innovante. Le projet « C4C » contribuera à structurer la filière française de thérapie cellulaire en offrant aux acteurs actuels, académiques, publics et privés, un outil industriel polyvalent, situé aux Ulis (Essonne), dédié à la production de lots cliniques de phases III et à la production de lots thérapeutiques en routine. L’objectif est de disposer sur le territoire national, d’un outil industriel simple et efficace permettant de passer du stade de la R&D à celui de l’innovation, accessible aux malades. Cet outil industriel permettra d’inscrire la filière de thérapie cellulaire française sur la scène internationale.

Un  projet industriel pour valoriser les résultats de la recherche publique et privée

Avec une capacité annuelle de production de plusieurs milliers de lots thérapeutiques, le plateau technique des Ulis mis en place par CELLforCURE dans le projet «  C4C » constituera la première entité européenne modulaire permettant une production industrielle de grande ampleur, L’installation permettra d'accompagner jusqu'à la production industrielle, les projets de R&D innovants de thérapies cellulaires autologues et allogéniques,  issus de la recherche publique comme des PME.

Un outil industriel validé par cinq médicaments de thérapie cellulaire

Mis en place et opéré par CELLforCURE, filiale du groupe pharmaceutique LFB dédiée à la thérapie cellulaire, cet outil industriel fonctionnera avec le statut d’Etablissement Pharmaceutique et répondra aux critères des agences de sécurité sanitaires européenne et américaine. Sa mise en place sera validée par le développement de cinq médicaments de thérapie innovante.

Pour cela, le consortium du projet « C4C » fédère,  outre CELLforCURE, porteur du projet, le savoir-faire complémentaire de deux PME de biotechnologies, Celogos (filiale du Laboratoire HRA Pharma) et  Clean Cells ainsi que 7 établissements publics et hospitaliers : l’Etablissement Français du Sang (EFS), à travers ses établissements régionaux Aquitaine –Limousin et Midi-Pyrénées, le CHU de Bordeaux, le CHRU de Lille/Université de Lille 2, le CHU de Nantes, le CHU de Toulouse, et la Banque de Tissus et de Cellules (BTC) des Hospices Civils de Lyon (HCL).

Ces partenaires développeront cinq médicaments de thérapie cellulaire utilisant des types cellulaires différents. Ces médicaments sont destinés à traiter différentes pathologies, comme l’Incontinence Anale (Celogos), les hémopathies malignes (CHU de Bordeaux et EFS),  les ischémies cardiaques sévères (CHU de Toulouse et EFS), le traitement du diabète pancréatoprive (CHRU de Lille/Université de Lille 2). En parallèle, des outils spécifiques  d’analyse et de sécurisation des médicaments produits seront développés par la société nantaise Clean Cells.

Une infrastructure nationale pour la métabolomique : MetaboHUB*

Dominique ROLIN

The French MetaboHUB project aims at creating a national infrastructure of metabolomics that will place France among the European leaders for advanced research services in metabolomics and fluxomics. This infrastructure will provide tools and services to academic research teams and industrial partners in the fields of nutrition and health, agriculture and biotechnologies.

MetaboHUB Infrastructure will address major life science trends and challenges listed in the National Strategy for Research and Innovation priorities. MetaboHUB outputs will provide full service, (i) relevant biomarkers for personalized nutrition and personalized medicine and diagnosis of diseases with major socio-economic impact such as obesity, cancer, cardiovascular, neurological pathologies and infectious diseases (ii) stress indicators and biomarkers for plant and animal breeding programs and agricultural practices, and (iii) new tools to optimize microbial metabolic engineering and create new synthesis pathway with industrial applications and (iV) complements to other ‘omics’ technologies data to support systems biology approach.

The first 4 years (construction phase) will be dedicated to harmonizing, implementing and up-grading the four existing platforms with common metabolomics and fluxomics tools (Bordeaux, Paris and surroundings, Toulouse and Clermont-Ferrand)

The following years (operational phase) will be dedicated to the rise in activity of the infrastructure that will provide full services biotech companies and national research projects.

The four scientific and technologic objectives are (i) to provide high-throughput, quantitative technologies for biochemical phenotyping of large sets of samples (human epidemiological cohorts, large sets of transgenic or non-genetically modified plants) and for systems biology through standardization and combination of state–of-art technologies, (ii) to identify metabolites in human biofluids, and plant, microorganisms and animal cell extracts, through the implementation and maintenance of centralized and open spectral repositories for metabolome annotations, (iii) to develop large-scale flux profiling and sub-cellular fluxomics through integration of analytical data from multiple analytical devices, and (iv) to provide access to high-impact services to the national scientific community and industrial actors and, (v) to attract a new generation of scientists and users through the promotion of metabolomics in education and the organization of training courses. * Avril 10th 2012: MetaboHUB is still pending of the final decision.

Calcul numérique en toxicologie prédictive

Frédéric BOIS

La toxicologie est en train de passer du statut de science descriptive à celui de science prédictive.

Cette évolution se fait grâce au développement conjoint des méthodes de culture cellulaire in vitro et de la modélisation mathématique, dérivée de la biologie systémique.

Les différent types d'outils mathématiques et leurs applications spécifiques en toxicologie prédictive seront passés en revue pour établir un panorama des besoins dans ce domaine.

Infrastructures d’imageries

Philippe HANTRAYE

Translational research between the identification of therapeutic targets and the clinical proof of concept is crucial for the implementation of new methods of prevention, diagnosis and treatment to alleviate the social and economic burden of major neurological pathologies. There are however significant bottlenecks in the coupling of upstream research and its applications, with a lengthy and costly process of development and a very high attrition rate due to a lack of: animal models for target validation, predictability of therapeutic efficacy in humans and non invasive and reproducible tools for target evaluation along the preclinical and clinical steps. In order to discover novel solutions in diagnostics and therapeutics, scientific and technological breakthroughs are key. Due to the multidisciplinary nature of translational research programs dedicated to brain disorders and the need to integrate sequential steps along complex pathways, it is crucial to promote innovative platforms that are open to academic, clinicians and industry - and are capable of promoting/discovering new therapeutic strategies.

The present NeurATRIS initiative aims at creating such a specific Research Infrastructure including five major centers with strong track records and expertise in translational research and biotherapies in Neuroscience. The NeurATRIS consortium will take advantage of the resources and skills of the different partner’s preclinical and clinical platforms which have already demonstrated their know-how and performance in translational research and are now looking for more possibilities of increasing their services, namely:

• The three major technological research centers of CEA (MIRCen, Neurospin, SHFJ), making this an international hub for research and innovation in imaging and biomedical technologies,
• The Paris Institute for translational Research in Neuroscience (IHU), gathering a wealth of scientific, technological and therapeutic expertise in molecular-based therapies of a large panel of human brain diseases,
• The Biotherapies Institute for Rare Diseases (BIRD), a R&D centre that promote the development of innovative therapies based on gene and cell therapies in various applications and clinical indications,
• Two medium size clinical centers with a strong expertise in biotherapies for neurodegenerative diseases, and pediatric neurology namely the Albert Chenevier/ Henri Mondor Hospital in Créteil and the centre of Neuroscience, head and neck for Childre and adult of Bicêtre-Paris Sud (NBPS).

The NeurATRIS Research Infrastructure will trigger strong and durable public/private partnerships and answer to three major and complementary issues for industrial competitiveness and health by: Developing specific lines of translational research and know-how in Neuroscience aiming at discovering and qualifying new therapeutic solutions for a multiplicity of brain diseases including neurodevelopmental disorders, at the preclinical and clinical level, Overcoming the fragmented nature of science by bringing together various specialists of cell, gene and drug-based technologies, thus enabling cross-functional fusion of skills and expertise in a single structure and yielding efficient means to perform proof of principle and proof of concept studies, Offering an easy access to state-of-the-art platforms along with highly trained personnel to academic, clinical and industrial sectors.

Moreover by coupling the “IHU de Neurosciences de Paris” and the skills of other key partners expert in biotherapies and neurodevelopmental disorders, NeurATRIS will become a strong national entity able to join EATRIS, the European Advanced Translational Research Infrastructure in Medicine (2006 ESFRI roadmap), as the sole European Translational Research Infrastructure dedicated to Neurosciences. This will in turn allow France to capitalize on the potential transfer of upstream high level national research and to accelerate the transfer of fundamental science into the development of new therapeutic solutions.

NeurATRIS, through its CEA-I2BM and IHU components will also strongly interact with another large research infrastructure, France Live Imaging (FLI). The FLI research infrastructure is a National infrastructure specialized in  in vivo imaging which aims at coordinating the research activities in in vivo imaging at the National level (implicating more than 1000 researchers) and offering , through a unique portal, an easy access to a  large panel of more than 200 imaging equipment including all modalities (PET, MRI, Optical, US) present in France. Under the direction of F. Lethimonier (CEA Research Director), the network will gather major imaging platforms distributed into 6 main nodes (Paris-Center, Paris-South, Bordeaux, Grenoble, Lyon, Marseille) and one nationally-distributed node specialized in image processing and quantification.